5 hypothèses pour expliquer la COVID longue

Quatre ans après le début de la pandémie, la COVID-19 fait encore souffrir 75 millions de personnes dans le monde, aux prises avec des symptômes persistants. Les causes restent mystérieuses, mais l’enquête a cerné les principaux suspects.

L’équipe d’Emilia Liana Falcone suit une cohorte d’environ 300 individus souffrant de COVID longue. Certains ne sont plus que l’ombre d’eux-mêmes. « Il y a des améliorations, tranquillement, mais au bout de 24 mois, seule une très petite proportion de nos patients sont revenus à leur état préinfection », observe la chercheuse, membre du Long COVID Web, un réseau pancanadien qui rassemble plus de 400 membres, dont des scientifiques, des médecins et des patients et patientes partenaires.

L’essoufflement et le « brouillard mental » sont des symptômes particulièrement récalcitrants, et les conséquences sur la vie quotidienne sont parfois dramatiques. « J’ai une heure d’énergie par jour », témoignait Lorraine Graves, une journaliste de Colombie-Britannique en arrêt de travail, lors du premier Symposium canadien sur la COVID longue, organisé par les Fonds de recherche du Québec en septembre dernier.

Rien qu’aux États-Unis, quatre millions de personnes seraient dans l’incapacité de retravailler – les chiffres font défaut au Canada. « C’est un désastre de santé publique, et ce n’est pas fini ! s’exclamait en juin dernier le D^r Bruce Levy, professeur de médecine à la Harvard Medical School, lors d’une formation destinée aux journalistes à laquelle Québec Science a assisté. Les communautés les plus vulnérables ont souffert de façon disproportionnée de la COVID aiguë, et elles vont donc porter le plus lourd fardeau de la COVID longue. »

Le SRAS-CoV-2 n’est pas le seul virus à entraîner ce type de syndrome post-infectieux. Il a toutefois réussi à mobiliser des efforts de recherche sans précédent, avec plus de 1600 articles scientifiques publiés cette année seulement ! « Cette mobilisation est notre espoir », a lancé Lorraine Graves, le souffle court.

L’urgence ? Faire la lumière sur les mécanismes en jeu. « Pour l’instant, on a une accumulation d’hypothèses qui peuvent expliquer la maladie », dit Christian Bréchot. Québec Science a listé les suspects.

▶ Hypothèse 1 : un virus qui s’accroche

Le SRAS-CoV-2 pourrait persister dans l’organisme bien après la phase aiguë de la maladie.

C’est la première hypothèse qui a été avancée, dès 2020. Si des gens sont encore malades des mois après avoir attrapé la COVID-19, peut-être est-ce parce qu’ils n’ont pas réussi à se débarrasser du virus ? Depuis trois ans, de nombreuses études confirment les soupçons. En 2022, une étude amé­ricaine révélait que la protéine S, qui hérisse la surface du SRAS-CoV-2, circulait dans le sang de 65 % des personnes atteintes de la COVID longue. « On sait aussi que certaines personnes évacuent encore le virus dans leurs selles quatre mois après l’infection », même s’il n’est plus décelable dans leurs voies respiratoires, rappelle Jennifer Snyder-Cappione, virologue au sein du consortium de recherche sur les pathogènes de la Harvard Medical School, à Boston.

L’intestin serait même la cachette principale du virus. C’est ce qu’a confir­mé une équipe internationale impliquant le Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval. Elle a analysé le profil immunologique de personnes souffrant de la COVID longue pour découvrir que, six mois après l’infection, leur sang contenait toujours certains anticorps dirigés contre le SRAS-CoV-2. Ces anticorps ne vivent pourtant que de trois à quatre jours après l’exposition au virus en temps normal ! Des marqueurs d’inflammation, typiques de la muqueuse intestinale, témoignaient eux aussi d’un affrontement encore en cours, selon l’étude parue en mars 2023 dans Nature Communications.

Le virus persiste-t-il pour autant sous une forme active, capable de se répliquer ? Ou détecte-t-on simplement des protéines et du matériel génétique viral « en vrac » ? Dans les deux cas, on soupçonne ces reliquats de détraquer le microbiome. Ce dernier « joue un rôle majeur dans le système immu­nitaire, même si on le comprend encore très mal », dit le D^r Howard Heller, chercheur au Massachusetts General Hospital.

La persistance de virus dans des tissus dits « sanctuaires » est un phénomène bien démontré pour d’autres pathogènes, comme le virus Ebola, qui peut se réfugier entre autres dans les yeux. Le SRAS-CoV-2 semble avoir le même genre de comportement : en plus de l’intestin, plusieurs équipes ont aussi détecté ses traces dans le cerveau d’individus morts de la COVID-19, alors qu’il était indétectable dans le sang.

La « bestiole » a même été dénichée dans les papilles gustatives de personnes se plaignant d’une perte prolongée du goût, jusqu’à six mois après l’infection, selon une récente étude. Toutes ces obser­vations laissent penser que le virus est éliminé moins efficacement dans les tissus non respiratoires et parvient à échapper à la détection immunitaire, résumait un groupe de virologues d’Europe dans un éditorial du Lancet Microbe en septembre dernier. Autre indice : la vaccination semble atténuer les symptômes de plusieurs victimes de la COVID longue, selon diverses études, peut-être en éradiquant les particules virales restantes.

Mais pourquoi certaines personnes souffrent-elles de cette persistance, alors que d’autres, chez qui l’ARN viral est aussi détecté, se portent bien ? Mystère.

▶Hypothèse 2 : la réactivation de virus dormants

Le chaos immunitaire déclenché par la COVID-19 pourrait entraîner le réveil d’autres virus tapis dans l’organisme.

Après un combat acharné, les troupes ont besoin de repos. Elles baissent la garde, et c’est à ce moment-là que des insurgés décident de se révolter. Traître, n’est-ce pas ? C’est ce qui pourrait se passer chez certaines personnes : à peine remises de la COVID-19, elles subiraient les assauts d’autres virus présents dans leur organisme, mais qui étaient jusqu’alors maintenus sous contrôle par leur système immunitaire. Ces opportunistes appartiennent à la famille des herpèsvirus, qui inclut les virus de l’herpès, du zona, le HHV-6 ou encore le virus d’Epstein-Barr. « Dans les prélèvements nasaux des patients COVID aux soins intensifs, on trouve énormément d’herpèsvirus. Qu’est-ce que cela signifie ? Pour l’instant, on ne sait pas trop », admet Howard Heller, professeur de médecine au Massachusetts General Hospital.

Ces pathogènes sont tous connus pour rester en dormance pendant de longues périodes et profiter d’un moment de stress, d’inflammation ou de fatigue pour se réveiller. Manque de chance, ils sont extrêmement courants. Plus de 90 % de la population mondiale a déjà été infectée par le virus d’Epstein-Barr, par exemple. Chez certains individus, la première infection cause une mononucléose, mais, bien souvent, elle passe inaperçue. Ensuite, l’intrus se réfugie dans des cellules immunitaires et ne disparaît jamais… Il a été associé récemment à l’apparition de la sclérose en plaques ; et on sait que le fait que survienne une bonne grosse COVID l’aide à reprendre du poil de la bête.

Selon plusieurs études, l’ADN du virus d’Epstein-Barr est en effet décelé plus fréquemment chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2 et gravement malades que chez celles ayant peu de symptômes. On sait aussi que la résurgence du virus d’Epstein-Barr en phase aiguë de la COVID-19 augmente le risque de développer ensuite une COVID longue, selon une étude publiée dans Cell en 2022. D’où l’hypothèse selon laquelle il pourrait carrément causer les symptômes post-COVID, notamment cette fatigue accablante qui ressemble à celle de la mononucléose.

« Le SRAS-CoV-2 a tendance à faire chuter la quantité de globules blancs, ce qui induit une sorte d’état immunosupprimé. C’est l’occasion pour le virus d’Epstein-Barr de se réactiver », observe Jennifer Snyder-Cappione. Elle et son équipe ont décelé des preuves de cette réactivation – soit une augmentation importante de certains lymphocytes T – dans le sang de personnes souffrant d’un syndrome post-COVID. Ce virus entraîne-t-il des symptômes ? Est-il responsable des troubles immunitaires, ou bien se contente-t-il de les aggraver ou de les exploiter ? Autant de questions cruciales. « On ne sait pas encore si cette réactivation virale est la fumée ou le feu, nuance la virologue. Mais elle reste une suspecte majeure. ».

▶ Hypothèse 3 : microcaillots, gros effets ?

La COVID-19 accroît le risque de caillots sanguins plusieurs mois après l’infection. Ces caillots pourraient-ils expliquer les symptômes interminables ?

Dès les premières semaines de la pandémie, le constat s’est imposé : la COVID-19 n’est pas uniquement une maladie respiratoire, mais aussi une maladie vasculaire ; elle favorise la formation de caillots sanguins. En obstruant de fins vaisseaux, ces caillots – ou thromboses – bloquent le passage des globules rouges et nuisent à l’oxygénation des tissus.

Ils ne surviennent pas qu’en phase aiguë. Trente jours après l’infection, le risque de caillots potentiellement mortels dans les poumons demeure multiplié par 33, et celui de thrombose veineuse profonde par 5, comme l’a montré une étude suédoise publiée dans le British Medical Journal en 2022. Même après six mois, le risque est plus élevé.

Plusieurs facteurs semblent en cause, dont l’inflammation initiale, qui favorise la coagulation, mais aussi une atteinte directe (et durable) de la paroi des vaisseaux par le coronavirus. La pro­téine S, à la surface de celui-ci, interférerait aussi avec certaines protéines du sang et activerait les plaquettes, dont le rôle est de « colmater » les brèches vasculaires. Et à plus long terme, « certaines études montrent la présence d’autoanticorps [des anticorps qui s’attaquent à l’organisme lui-même] qui sont associés à des troubles de la coagulation », ajoute Christian Bréchot. Une équipe est même parvenue récemment à visualiser la multitude de petits caillots dans le sang des victimes de COVID longue.

Ces « bouchons », s’ils atteignent le cerveau, pourraient-ils expliquer le brouillard mental et les troubles de la mémoire caractéristiques de certaines COVID longues ? C’est très possible, selon plusieurs études, dont une publiée fin août dans Nature Medicine. L’équipe de l’Université d’Orford a suivi 1800 personnes hospi­talisées pour une COVID-19 grave. Elle a découvert qu’un taux initial élevé de deux protéines clés de la coagulation, le fibrinogène et les D-dimères, prédisait justement le risque de troubles cognitifs 6 et 12 mois plus tard. Une découverte majeure, puisqu’elle pourrait amener à dépister les personnes à risque et à leur proposer un traitement précoce.

▶ Hypothèse 4 : d’interminables tempêtes immunitaires

La réponse immunitaire censée protéger contre le SRAS-CoV-2 est parfois si forte qu’elle devient destructrice. C’est vrai au moment de l’infection, mais aussi à long terme.

On ne compte plus les études qui mon­trent la présence d’anomalies immunitaires chez les personnes atteintes de COVID longue. Baisse du nombre de certains globules blancs, multi­plication d’autres, présence persistante de molécules inflammatoires… Aucun doute, ce virus met durablement à mal le système de défense. Au point peut-être de lui faire perdre la tête !

Caractérisée par une inflammation et des symptômes diffus, la COVID longue pourrait bien être une maladie en partie auto-immune, c’est-à-dire causée par un dérèglement du système immunitaire qui se retourne contre l’organisme au lieu de le défendre. Argument de poids en faveur de cette hypothèse : ce syndrome touche davantage de femmes, qui sont plus fréquemment sujettes à ce type de maladie. De plus, l’évolution en dents de scie des symptômes, avec des regains d’énergie suivis de rechute, fait penser à ce type d’affections. Ce n’est pas tout : une étude taïwanaise portant sur plus de trois millions de personnes a conclu que l’infection au SRAS-CoV-2 augmentait le risque de développer, dans les six mois suivants, toutes sortes de maladies auto-immunes, comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus.

Du côté biologique, plusieurs indices renforcent la piste. On a décelé chez des victimes de COVID longue de nombreux autoanticorps. Plutôt que de s’attaquer à des pathogènes, ils ont pour cibles divers tissus et molécules de l’hôte : les poumons, la muqueuse intestinale, des protéines du système immunitaire ou de la coagulation, des récepteurs à la surface des cellules… Une étude menée à l’Université McMaster, publiée en 2023, a ainsi montré que la présence d’auto­anticorps antinucléaires (qui ciblent le noyau des cellules normales) est corrélée à la persistance de symptômes post-COVID au bout d’un an. « En phase aiguë, il y a une chute du nombre de lymphocytes [des globules blancs]. En réaction, l’organisme ordonne une prolifération des lymphocytes, mais ceux qui sont appelés “régulateurs” semblent moins nombreux en cas de COVID longue », a décrypté, lors du Symposium canadien, Manali Mukherjee, autrice principale de l’étude, elle-même victime du syndrome. Or les lymphocytes régulateurs participent à la réparation des tissus tout en tempérant les excès d’enthousiasme des autres lymphocytes ; en gros, ils « calment » ceux qui ont justement une activité auto-immune. « Sans eux, les auto­anticorps ne sont plus policés. »

▶ Hypothèse 5 : le sabotage des mitochondries

Le SRAS-CoV-2 parasite les centrales énergétiques des cellules pour se multiplier et peut les dérégler à long terme.

Et si la fatigue accablante de la COVID longue était liée à une fatigue… des cellules elles-mêmes ? Comme si chaque petite parcelle du corps était épuisée ? Que la batterie de chaque organe était à plat ? C’est essentiellement ce qu’indiquent plusieurs études qui montrent que le SRAS-CoV-2 s’en prend directement aux mitochondries, sortes de mini-organes qui assurent la production d’énergie au cœur des cellules.

« Le virus a besoin de reprogrammer le métabolisme énergétique des cellules hôtes pour se répliquer. Plusieurs protéines du SRAS-CoV-2 sont connues pour se lier à certaines protéines des mitochondries. Ces petits organes ne produisent pas uniquement de l’énergie, mais aussi plusieurs molécules telles que des acides aminés, des acides gras et des nucléotides, qui sont nécessaires à la réplication cellulaire et virale », explique Michaël Shum, professeur au Département de médecine moléculaire de l’Université Laval. Chaque cellule peut compter plusieurs centaines de mitochondries, et celles-ci sont dotées de leur propre ADN.

Un consortium international de scientifiques a examiné l’expression des gènes mitochondriaux sur 700 prélèvements nasopharyngés, sur des organes prélevés chez 35 personnes décédées de la COVID 19 et dans des modèles animaux. Leur étude, publiée en août 2023 dans Science Translational Medicine, est claire : le virus inhibe à long terme les gènes mitochondriaux essentiels à la production d’énergie, et ce, dans plusieurs organes, dont le cœur, le foie, les reins et les ganglions lymphatiques. Même une fois que l’organisme s’est débarrassé du virus, cette dysfonction peut persister. Selon l’article, cette inhibition irréversible « pourrait contribuer aux symptômes multi­systémiques de la COVID longue ».

▶ Le bilan

Quel est le point commun entre toutes ces hypothèses ? Pour la D^re Falcone, il tient en un mot : microbiote. « C’est ce qui fait le lien entre les pièces du casse-tête ! » dit-elle.

Avec son équipe, elle a passé au crible la flore intestinale de ses patients et patientes. Et les conclusions sont claires : en cas de COVID longue, surtout s’il y a des symptômes neuropsychologiques, le microbiote est perturbé et moins diversifié. Sous l’effet de « mauvaises » bactéries, la barrière intes­tinale, censée être étanche, devient poreuse, laissant fuir des molécules et des microorganismes qui vont affoler le système immunitaire, et notamment les lymphocytes B – ceux qui produisent les (auto)anticorps.

Emilia Liana Falcone y voit un enchaînement chronologique logique. « À la base, on pense que la persistance du virus dans l’intestin joue un rôle dans la perturbation du microbiote. Au bout du compte, l’équilibre des lymphocytes B est perturbé, et cela prédispose à l’apparition de troubles auto immuns, ainsi que de microcaillots, qui peuvent être associés à des autoanticorps. Tout est interrelié ! » explique la dynamique chercheuse.

Le mieux est donc encore d’éviter les réinfections et les formes graves, notamment grâce à la vacci­nation. En octobre, une méta-analyse incluant 24 études a montré que le fait d’avoir reçu trois doses de vaccin avant l’infection réduisait de 69 % le risque de syndrome post-COVID. Quant aux victimes, elles peuvent se tourner vers des programmes de réadaptation, qui font preuve d’une certaine effi­cacité, en attendant l’arrivée de traitements en cours d’évaluation partout dans le monde. « On essaie toutes les pistes, à savoir les antiviraux, les anticoagulants, les médicaments immunosuppresseurs et les corticoïdes », énumère Christian Bréchot. De quoi y voir plus clair d’ici peu ? La D^re Falcone, dont la clinique-laboratoire, à l’IRCM, participera prochainement à des essais cliniques, veut y croire. « Notre mission, c’est qu’il n’y ait plus de COVID longue d’ici 5 ans », lance-t-elle.

 

Illustrations : Valéry Goulet