Illustration : Jeannie Phan
Le microbiote intestinal serait-il en cause dans le développement de la maladie d’Alzheimer ? Le débat scientifique est ouvert.
Dans l’environnement immaculé d’un laboratoire irlandais, des rats s’adonnent à diverses tâches, comme s’orienter dans un labyrinthe. Bien que ces animaux paraissent en tout point semblables, on peut remarquer que certains rongeurs se débrouillent moins bien que d’autres dans certains tests. La cause ? On leur a transplanté la flore intestinale de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Cette expérience, publiée fin 2023 dans Brain par une équipe de scientifiques irlandais et italiens, a de quoi surprendre : elle montre qu’un microbiote intestinal « malade » suffit à transmettre les symptômes de démence à de jeunes animaux en santé !
Ainsi, après avoir reçu un cocktail d’antibiotiques réduisant à une peau de chagrin leur propre microbiote, cette communauté de micro-organismes peuplant l’intestin, ces rats ont eu droit à une greffe fécale provenant de personnes saines ou atteintes de l’alzheimer. Assez rapidement, les animaux ayant eu une transplantation venant d’individus malades ont développé des difficultés à réaliser certains tests cognitifs, entre autres une tâche de localisation d’objets faisant appel aux souvenirs récents – une évaluation également utilisée chez les humains pour diagnostiquer la maladie.
Une analyse plus poussée a démontré que les rats adultes ayant un microbiote de type « alzheimer » produisaient moins de nouveaux neurones dans l’hippocampe, une région du cerveau particulièrement importante pour la mémoire et l’apprentissage, et évidemment atteinte par l’alzheimer. Dans un second temps, les scientifiques ont montré que le sérum (le sang sans les globules rouges) des personnes malades gênait la formation de nouveaux neurones en culture. Autrement dit, le microbiote intestinal produirait des molécules qui passent dans le sang pour ensuite affecter les cellules du cerveau.
Cette étude présente plusieurs limites, entre autres parce que le microbiote normal des rats n’est certainement pas le même que celui des humains. Néanmoins, l’expérience est édifiante. « Cette étude, c’était un proof of concept [une démonstration de faisabilité], explique Sarah Nicolas, chercheuse postdoctorale à la University College Cork, en Irlande, et une des autrices de l’article. On voulait vraiment voir si l’alzheimer pouvait être transmis par le microbiote. Et, en fait, peu importe que ce soit d’un humain vers un rat, ce qui s’est passé dans notre étude montre que la maladie n’est pas qu’une maladie du cerveau. »
Alors que, du point de vue du public, la recherche sur l’alzheimer semble faire du surplace depuis des années, y aurait-il, enfin, une lumière au bout du proverbial tunnel ?
1001 microbiotes
La composition et l’abondance des espèces microbiennes varient d’une personne à l’autre, mais certains groupes de bactéries jouent des rôles similaires dans l’écosystème intestinal. Cela permet aux scientifiques de définir des « profils » de microbiote en fonction des rôles joués plutôt que des espèces, avec des bactéries qui accentuent l’inflammation et d’autres qui la freinent, par exemple. Ce sont ces profils qui diffèrent souvent entre les personnes malades et celles en santé.
Un dialogue incessant
Si on arrive de mieux en mieux à diagnostiquer la maladie, ses causes demeurent obscures. Difficile, donc, de mettre au point des thérapies efficaces. Or, avec le vieillissement de la population, certains croient que l’humanité doit se préparer à un tsunami de cas d’alzheimer. Trouver un moyen de stopper ou, à tout le moins, de ralentir la progression des symptômes pourrait enlever une pression énorme des épaules des médecins et des familles. La piste novatrice du microbiote suscite donc un certain engouement.
L’idée émerge un peu avant les années 2020, avec une découverte qui surprend la planète neurologique : les gens atteints de la maladie d’Alzheimer possèdent un microbiote intestinal différent de celui des personnes saines. À l’époque, de plus en plus de scientifiques s’intéressent au lien entre le cerveau et le microbiote intestinal, qui peut compter jusqu’à dix mille milliards de bactéries, virus, parasites, champignons (pour une masse de 2 kg en moyenne, soit plus que le cerveau !). De nombreuses études commencent alors à montrer un rapport entre l’apparition et la progression de maladies neurologiques et la composition du microbiote.
Cette dernière dépend de notre génétique, mais aussi de notre alimentation, de notre sommeil, de notre niveau d’activité physique, de notre âge et d’autres facteurs environnementaux, comme la prise d’antibiotiques ou d’hormones. Tous ces micro-organismes intestinaux participent au bon fonctionnement de notre organisme. Ils produisent entre autres des neurotransmetteurs, des hormones, des molécules inflammatoires et des métabolites, autant de petits composés qui traversent parfois la paroi intestinale et utilisent différentes voies pour circuler dans tout le corps. Ils interagissent nos organes, nos systèmes immunitaire et nerveux, y compris le cerveau. Ainsi, lorsque le microbiote intestinal est sain, les interactions sont bénéfiques pour l’hôte. Inversement, le déséquilibre du microbiote, qu’on appelle dysbiose, est corrélé avec plusieurs problèmes de santé.
Les premières recherches sur le sujet ont révélé que le microbiote des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer présente moins de diversité microbienne. Il contiendrait plus de bactéries produisant des métabolites et des substances inflammatoires. Par une succession d’événements, la dysbiose pourrait entraîner une plus grande perméabilité de la paroi intestinale et de la barrière hémato-encéphalique, ce qui permet aux substances produites dans l’intestin de voyager plus facilement jusqu’au cerveau. Certaines substances induiraient ainsi une inflammation dans le cerveau, laquelle contribuerait à la neurodégénérescence. La perméabilité de la barrière intestinale pourrait aussi affecter le système immunitaire. On soupçonne que cela causerait, là encore, une inflammation et une réponse anormale des microglies, des cellules servant normalement à protéger notre cerveau.
Par ailleurs, en 2020, des scientifiques suisses ont mis en évidence une corrélation entre un microbiote intestinal déréglé et des plaques amyloïdes dans le cerveau, un des marqueurs les plus parlants de la maladie d’Alzheimer. Différents produits des bactéries intestinales, dont des peptides amyloïdes ressemblant à ceux fabriqués par les cellules humaines, se retrouveraient dans le sang des malades et contribueraient au développement de ces plaques. Celles-ci nuisent à la communication entre les neurones et, en s’accumulant, produisent des dommages irréversibles.
L’œuf ou la poule ?
Pourra-t-on bientôt prévenir l’alzheimer en avalant des probiotiques tous les matins ? Si avoir un microbiote sain est certainement bénéfique, la voie thérapeutique n’est pas simple à tracer.
En effet, si le microbiote affecte des organes comme le cerveau, celui-ci affecte aussi le microbiote. Il est désormais clair qu’il existe un échange permanent entre l’intestin et le cerveau – un dialogue que les scientifiques appellent l’axe microbiote-intestin-cerveau.
Conséquence : si la corrélation entre le microbiote et différentes maladies est bien établie, la causalité, elle, n’est toujours pas prouvée. Autrement dit, est-ce le microbiote qui bouleverse le cerveau ou est-ce cet organe souffrant qui finit par altérer le microbiote ? « Il faut voir ça comme un ensemble, explique Denis Soulet, professeur à la Faculté de pharmacie de l’Université Laval. C’est une sorte de symbiose qui s’est mise en place au fil de l’évolution. Et donc les deux systèmes, le microbiote intestinal et le cerveau, interagissent. Maintenant, qui déclenche la maladie ? C’est difficile à dire. »
Benoit Arsenault, professeur et chercheur au Département de médecine de l’Université Laval, fait aussi partie de ceux qui s’interrogent sur le lien causal. Avec des collègues, il a récemment publié un article dans lequel il évalue le lien de causalité entre l’activité du microbiote et certaines maladies. Il utilise pour cela une technique d’analyse appelée « randomisation mendélienne ». Elle porte uniquement sur des variations génétiques humaines et permet donc de s’affranchir des facteurs extérieurs qui pourraient semer la confusion dans l’interprétation des résultats.
On sait que différentes variations naturelles dans notre génome sont associées aux concentrations sanguines de certains métabolites produits par le microbiote intestinal. Il est donc possible de faire un rapprochement indirect entre ces variations génétiques et la composition du microbiote. Parallèlement, plusieurs études ont fait le lien entre des concentrations sanguines de métabolites et différentes maladies. D’où l’idée suivante : si ces variations génétiques prédisant la présence plus ou moins marquée de métabolites dans notre sang sont également liées à une plus grande fréquence de ces maladies, on pourra supposer une relation de cause à effet entre le microbiote et celles-ci. Grâce à plusieurs banques de données, Benoit Arsenault et son équipe ont donc tenté d’établir ce lien… sans succès.
Bien qu’il soit conscient des limites de son travail, Benoit Arsenault croit tout de même que ces conclusions appellent à la prudence. « Ça ne veut pas dire qu’il n’y a pas d’effet causal, mais on ne l’a pas encore démontré », dit-il. Les études réalisées jusqu’à maintenant sont très préliminaires, rappelle le chercheur, qui met en garde contre le faux espoir de guérir la maladie simplement grâce à un changement d’alimentation.
Le débat n’est donc pas tranché, et les scientifiques qui s’intéressent au lien entre microbiote et alzheimer en sont conscients. À écouter Sarah Nicolas déballer toutes les expériences et les études à réaliser pour décortiquer comment une greffe fécale peut influer sur les capacités cognitives des rats et mieux comprendre comment cela pourrait se traduire chez les humains, on comprend qu’il y a encore loin de la coupe aux lèvres en ce qui a trait à un traitement.
« Pour moi, notre étude montre avant tout que la maladie d’Alzheimer pourrait commencer dans les intestins plutôt que dans le cerveau. Depuis des années, les études sur l’alzheimer ne s’intéressent qu’au cerveau. Tout le reste est ignoré, alors qu’il faudrait considérer le cerveau et le corps comme un ensemble. Je pense que cela va s’appliquer à plein de maladies du cerveau. » Selon elle, à défaut de trouver une voie de traitement, le microbiote pourrait être une voie d’identification de biomarqueurs utiles au diagnostic. « Cela nous permettrait d’intervenir plus tôt dans le développement de la maladie. »
Comme on croit aujourd’hui que la maladie d’Alzheimer peut se déclencher des décennies avant son diagnostic, ce pas franchi avec nos amis les rats expose la pertinence de la recherche. Elle devra certainement se poursuivre, mais au rythme de la science : lentement, rigoureusement et en conservant toujours cette sacro-sainte capacité à douter d’elle-même.
L’auteur voudrait remercier le Dr Robert Laforce, du Centre de recherche du CHU de Québec-Université Laval, pour son aide.
Les échanges entre le cerveau et le microbiote intestinal se font par plusieurs voies :
- La voie nerveuse : le nerf vague relie le cerveau au système digestif, et son activité peut être modulée par les bactéries intestinales.
- La voie sanguine : de nombreux métabolites produits par le microbiote passent dans le sang. Certains peptides bactériens régulent même directement l’activité des neurones.
- La voie immunitaire : plusieurs substances bactériennes agissent sur les cellules immunitaires, et sur l’inflammation.
- La voie hormonale : le microbiote influe sur la libération d’hormones produites par les cellules intestinales. Il régule aussi la sérotonine ou le cortisol, entre autres.
Les infections en cause ?
On soupçonne de plus en plus que des infections pourraient contribuer à déclencher différentes démences, dont l’alzheimer. Paul Brassard, épidémiologiste à l’Institut de recherche du Centre universitaire de santé McGill, a récemment publié avec des collègues un article qui a fait jaser. En analysant une banque de données comportant des informations médicales de millions d’individus, il a trouvé que les infections à Helicobacter pylori, une bactérie s’attaquant à l’estomac, augmentaient les risques de développer la maladie d’Alzheimer. Ces résultats confirment ce que d’autres études avaient avancé, même si la méthodologie utilisée jusqu’ici ne permettait pas de le faire avec la maladie d’Alzheimer précisément.
Paul Brassard et ses collègues ont montré que les personnes ayant des symptômes d’une infection à Helicobacter pylori ont, en moyenne, 11 % de plus de risques de contracter l’alzheimer. Ce risque est à son maximum dix ans après le début de l’infection puis redescend par la suite. Selon le chercheur, cela s’expliquerait par une période de latence entre l’infection et le déclenchement de la maladie, le temps que celle-ci se développe. Comme Helicobacter pylori est très répandue dans le monde, si on en venait à contrôler de près ces infections, on pourrait possiblement faire baisser le nombre de cas de… 200 000. Dans un contexte où de plus en plus de gens risquent de développer la maladie, cela demeure une voie à explorer, même si, à l’échelle mondiale, cela aurait somme toute une faible incidence.
D’autres agents infectieux ont aussi été mis en cause, notamment l’herpès et les bactéries responsables de la gingivite.
