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De plus en plus d’études indiquent que changer les « batteries » des cellules pourrait sauver des organes malades ou même traiter des maladies liées à la dégénérescence cellulaire.
En 2018, un duo de chercheurs de l’Hôpital pour enfants de Boston a fait une annonce spectaculaire. Plusieurs nouveau-nés dont les jours étaient comptés, parce qu’ils avaient subi des crises cardiaques peu de temps avant la naissance, ont été sauvés par une méthode inédite : la greffe de mitochondries.
Présents par centaines dans chacune de nos cellules, ces petits organites, à l’apparence de mini-fèves, sont les centrales énergétiques de notre corps ; des usines où l’oxygène et les sucres sont utilisés pour produire l’adénosine triphosphate (ATP), la molécule-carburant des cellules.
Si ces organites sont endommagés ou détruits, cela peut nuire à la santé. « Il existe un phénomène qu’on peut qualifier d’épuisement mitochondrial, explique Michaël Shum, professeur adjoint au Département de médecine moléculaire de l’Université Laval. Par exemple, dans un organe malade, comme un cœur après un infarctus, les cellules saines tentent de compenser la perte de leurs voisines en dépensant plus d’énergie. Leurs mitochondries sont alors plus facilement endommagées, ce qui les pousse à terme, elles aussi, vers la mort. »
D’où l’idée d’apporter aux cellules affaiblies une cargaison de centrales énergétiques neuves ! Aidé par son collègue James McCully, le pédiatre Sitaram Emani, de Boston, a tenté le tout pour le tout, en 2015, pour sauver une petite fille âgée d’à peine quelques heures qui avait subi un arrêt cardiaque. Ils ont d’abord prélevé un morceau de muscle sain du nouveau-né, ont extrait les mitochondries par centrifugation (un processus qui prend en tout moins de 30 minutes) et les ont injectées dans la zone endommagée du cœur. Une première mondiale couronnée de succès, selon l’étude publiée en 2017.
Depuis, l’équipe de Boston a répété l’opération sur dix autres bébés dans le même état critique. De ce nombre, sept ont survécu et ont pu quitter les soins intensifs.
Un nombre grandissant d’études indique que ce type de greffe offre des bénéfices importants, et pas seulement en cas d’infarctus. « La plupart des maladies ont une composante énergétique, souligne Michaël Shum. Par exemple, on observe des dysfonctions des mitochondries dans les maladies neurodégénératives, comme l’alzheimer ou le parkinson, et même dans des maladies métaboliques, comme le diabète ou l’obésité. »
Un mode d’action flou
L’idée paraît simple : les mitochondries injectées sont absorbées par les cellules alentour et aident ces dernières à survive ou à se réparer.
« C’est un processus qui survient tout le temps à travers le corps, notamment lors de la réparation tissulaire, souligne Michaël Shum. Des cellules excrètent des mitochondries, qui vont ensuite être captées par d’autres cellules, ce qui améliore leurs performances. »
La transplantation pourrait donc imiter ce flux naturel, mais avec un nombre immense de mitochondries pour obtenir un effet thérapeutique. Avant les essais de Boston, la stratégie avait montré des résultats encourageants dans de nombreux modèles animaux, notamment sur le cœur, le cerveau et les poumons.
Comment les mitochondries opèrent-elles ? « Il y a deux hypothèses principales à l’heure actuelle, explique Jonathan Brestoff, professeur à l’école de médecine de l’Université de Washington, qui a signé une revue sur le sujet dans Nature en 2023. La première est que le transfert mitochondrial permet de surmonter une crise énergétique à court terme. Un peu comme si vous aviez une panne de courant et que vous vous branchiez sur une génératrice le temps de faire des réparations. La deuxième est que cette greffe de mitochondries transfère aussi une immense quantité de molécules, ce qui fournit aux cellules malades les matières premières pour se remettre de certains dommages. Comme si, au lieu de livrer un colis, vous livriez un conteneur entier ! »
L’incertitude au sujet des mécanismes en jeu soulève toutefois des inquiétudes chez certains scientifiques, étant donné que les études cliniques employant cette méthode se multiplient. « Si on ne sait pas par quel mécanisme ça fonctionne, comment peut-on être sûr de l’efficacité de la technique à long terme ? se questionne Yan Burelle, titulaire de la Chaire de recherche en biologie mitochondriale intégrative de l’Université d’Ottawa. On ne sait pas combien de mitochondries entrent dans les cellules ni combien de temps elles y restent. Il est possible que l’effet observé ne soit que temporaire ou qu’il provienne d’autres mécanismes cellulaires, qu’on pourrait activer de façon plus simple. »
C’est vrai qu’on ne sait pas combien de temps elles persistent une fois entrées dans la cellule, répond le Dr Brestoff. « Mais les données laissent fortement penser que, lorsque les cellules capturent les mitochondries de leur environnement, elles les utilisent pour répondre à leurs besoins énergétiques immédiats. » Un boost potentiellement utile !
C’est aussi ce qui a été observé, entre autres, par Stéphanie Proulx, professeure dans l’axe de médecine régénératrice du Centre de recherche du CHU de Québec, et Patrick Rochette, professeur à la Faculté de médecine de l’Université Laval. Le duo a récemment montré le potentiel des mitochondries pour le traitement de la dystrophie de Fuchs. « Dans cette maladie des yeux, les cellules endothéliales, qui assurent la transparence de la cornée, meurent, explique Stéphanie Proulx. La cornée va alors s’opacifier, ce qui mène à une perte de vision. Aux stades avancés, la seule solution est la greffe cornéenne. »
Ces recherches montrent qu’une partie des cellules mortes a succombé à une forme d’épuisement mitochondriale. En laboratoire, les scientifiques ont donc exposé des cellules cornéennes prélevées sur des personnes malades à de grandes quantités de mitochondries. « Nous avons montré que les cellules intègrent ces mitochondries saines et se débarrassent progressivement des mitochondries malades, explique Patrick Rochette. Au bout de 24 heures, il ne reste que les mitochondries saines, et le taux de survie des cellules traitées passe à 57 %, comparativement à 12 % pour les cellules malades non traitées. »
Selon les scientifiques, cette méthode pourrait être modifiée de manière à injecter les mitochondries directement dans l’œil malade et à y sauver l’endothélium cornéen.
L’approche pourrait aussi s’appliquer à d’autres organes, tant pour traiter certaines affections que pour prolonger la survie d’organes prélevés à des fins de greffe.
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Avancer avec prudence
Si la méthode semble intéressante pour des problèmes à court terme, la situation est moins claire pour des affections chroniques liées au métabolisme, comme le diabète.
« Cela ne guérit pas le problème sous-jacent, explique la Dre Melanie Walker, professeure au Département de chirurgie neurologique de l’Université de Washington. Ça n’est donc pas un remède miracle, mais plutôt une façon d’aider à surmonter temporairement un problème, à moins de faire des injections répétées. »
Dans une étude publiée en 2023, la chercheuse a montré que l’injection de mitochondries dans des artères chez la souris augmentait la survie des cellules cérébrales ayant été privées d’oxygène. Forte de ce constat, elle vient de lancer une étude clinique de phase 1 qui évalue les effets d’une greffe mitochondriale sur le rétablissement de personnes victimes d’AVC.
« J’aimerais promettre à mes patients qu’ils verront un effet positif, mais, avant, il faut savoir si cette méthode est sécuritaire, explique la Dre Walker. Tout est à vérifier : la méthode d’injection, la quantité de mitochondries qu’on donne, si elles créent de l’inflammation ou des œdèmes… »
Autre difficulté, il n’y a pas encore de protocole standardisé pour cette greffe nouveau genre. « Chaque équipe emploie sa propre méthode pour préparer les mitochondries, poursuit la médecin. Si deux équipes préparent leurs mitochondries différemment, elles risquent fort d’injecter des préparations différentes.Comment peut-on alors comparer les résultats ? »
Elle estime qu’il est essentiel de mettre en place un protocole standardisé pour évaluer l’efficacité et la fiabilité de l’intervention. Il faudra donc encore dépenser beaucoup d’énergie (et d’ATP) avant que de telles thérapies soient utilisées couramment chez l’humain.
