Les particularités génétiques de Jo Cameron augmentent entre autres l’activité d’une voie moléculaire, appelée WNT, qui intervient dans la cicatrisation et la régénération osseuse. Ce qui permet à la septuagénaire de guérir plus vite que les autres en cas de blessure… Photo: Peter Jolly/Shutterstock.com
Certaines personnes ne connaissent pas la douleur. L’étude de leurs gènes pourrait venir en aide à ceux et celles qui souffrent le martyre.
«Il n’est ni névrosé ni psychotique. C’est un homme ordinaire, qui a récemment occupé un poste de guichetier dans un théâtre. […] Le patient ne se souvient d’aucune douleur, à l’exception de maux de tête ; et sa mémoire est bonne. »
C’est en ces mots qu’un neuro-psychiatre américain décrit, en 1932, le premier cas officiel d’« analgésie congénitale pure » – autrement dit, d’insensibilité totale à la douleur. Un trouble génétique rarissime, spectaculaire d’un point de vue médical. L’article scientifique est digne d’un roman d’aventures : à l’âge de sept ans, le patient en question a reçu une hachette dans le crâne. « La lame était enfoncée si profondément qu’elle n’est pas tombée lorsqu’il a couru jusque chez lui. […] La blessure a été refermée par un chirurgien. Le patient n’a senti aucune douleur, à aucun moment ; à part un mal de tête qui a duré quelques jours et une vision trouble. »
Imaginez : ne jamais connaître la fulgurante douleur d’un orteil qui heurte un meuble, d’un doigt qui se pince dans une porte, d’une main qui se brûle sur un plat, d’une cheville qui vrille dans les escaliers… Aussi tentante qu’elle puisse être de prime abord, l’insensibilité totale à la douleur est parfois un véritable cauchemar.
Le diagnostic est généralement posé lorsqu’un très jeune enfant se mord les lèvres et la langue violemment à répétition, se mutile les doigts au point de perdre des phalanges, se brise les os sans s’en rendre compte. « Ces enfants cherchent une forme de stimulus sensoriel, c’est pourquoi ils se frappent et se mordent », détaille la pédiatre Gabriella Horvath, chercheuse à l’Université de la Colombie-Britannique.
Au fil du vieillissement, les traumatismes répétés et les articulations endommagées peuvent entraîner des déformations, voire des amputations et des handicaps irréversibles. « Il y a très peu de familles dans le monde qui portent ces défauts génétiques, parce que, d’un point de vue évolutif, c’est très délétère. Les gens se blessent gravement ou meurent jeunes parce qu’ils n’ont pas de réflexe de protection », explique Luda Diatchenko, spécialiste de la génétique de la douleur à l’Université McGill.
De fait, seules quelques centaines de cas ont été décrits, dont plusieurs fratries éparpillées dans le monde, souvent nées de mariages consanguins. C’est d’ailleurs peut-être le petit nombre d’ancêtres des populations francophones du Québec et de l’est du Canada qui explique que, pour une forme en particulier, l’insensibilité congénitale et héréditaire à la douleur de type 2, « 50 % des cas connus [dans le monde] se retrouvent chez les Canadiens français », selon des travaux de 2005 du professeur Guy Rouleau, aujourd’hui directeur du Neuro. Son équipe décrivait alors 16 cas, parmi 13 familles originaires du sud du Québec. En 21 ans, Gabriella Horvath a de son côté recensé seulement 8 cas d’insensibilité à la douleur à l’hôpital pour enfants de la Colombie-Britannique, à Vancouver, selon une étude publiée en 2022.
Le message ne passe pas
Jo Cameron, une Écossaise de 75 ans, ne sait pas ce qu’est la douleur. Elle ne ressent pas non plus d’anxiété ni de peur. Son secret ? Deux mutations génétiques, qui modulent l’expression de centaines d’autres gènes. Photo: Peter Jolly/Shutterstock.com
Aussi rares soient-ils, ces syndromes sont autant de fenêtres précieuses sur les mécanismes de la douleur. Au total, une dizaine de gènes ont été associés à l’insensibilité. Ils assurent le développement des fibres nerveuses dites « nociceptives », ou ordonnent la fabrication de molécules indispensables à la conduction des signaux le long de ces fibres. En bref, lorsque ces gènes ont muté, les neurones qui détectent la douleur sont absents, ne fonctionnent pas ou se détériorent. D’autres symptômes s’ajoutent parfois, tels une incapacité à transpirer, des troubles oculaires et une absence d’odorat.
« Des gènes codant pour des canaux à sodium, en particulier le gène SCN9A, sont souvent en cause », indique Luda Diatchenko. Ces canaux, sortes de portails sélectifs, font entrer des ions sodium (qui portent une charge électrique positive) dans les neurones. En parallèle, d’autres ions chargés négativement empruntent des canaux du même genre pour sortir des neurones, ce qui crée une tension électrique de part et d’autre de la membrane. C’est ce va-et-vient, ces entrées et sorties constantes d’ions à travers les canaux, qui permet aux cellules nerveuses de générer et de transmettre des signaux électriques – et donc les messages de douleur. Autrement dit, sans ces portails, point de sensations désagréables.
Une voie thérapeutique ?
Autant dire qu’ils constituent des pistes prometteuses pour « éteindre » la douleur chez celles et ceux qui en ressentent trop. Justement, le gène SCN9A est une cible de choix : s’il est non fonctionnel, aucune douleur ne passe. Au contraire, certaines rares mutations peuvent le rendre trop actif, ce qui entraîne des épisodes de douleur insupportable. Différentes versions « normales » de SCN9A expliqueraient même les variations individuelles dans la perception de la douleur ! Son rôle : fournir les instructions pour la fabrication d’un morceau de canal à sodium, appelé Nav1.7, présent uniquement dans les fibres nociceptives.
« Une molécule qui bloquerait le canal Nav1.7 pourrait constituer un antidouleur ayant peu ou pas d’effets secondaires », avance Irina Vetter, chercheuse à l’Université du Queensland, en Australie, qui travaille à la découverte de nouveaux analgésiques. Plusieurs médicaments inhibiteurs de Nav1.7 ont été testés, mais les résultats cliniques se sont avérés décevants. Irina Vetter pense encore que c’est une bonne piste, « mais les grosses compagnies pharmaceutiques s’en sont détournées. Les choses sont plus compliquées que ce qu’on pensait ». C’est bien le drame de tout ce champ de recherche : aucun « interrupteur » ne peut faire taire à lui seul toutes les formes de douleur. Et on est encore loin d’avoir recensé tous les « bogues » génétiques. La preuve, avec cette septuagénaire écossaise remarquée en 2013 par ses médecins parce qu’elle ne demandait aucun antidouleur après une opération de la main. Son secret : deux mutations qui lui permettent d’avoir un taux d’endocannabinoïdes constamment élevé – et de ne connaître ni douleur, ni peur, ni anxiété.
Ces mutations ont fait l’objet d’une publication dans la revue Brain en mai 2023. L’une d’elles touche une partie du génome que l’on croyait inutile, nommée FAAH-OUT, et qui régule en fait l’expression de très nombreux gènes. Ce qui a amené Andrei Okorokov, du University College de Londres, l’un des auteurs de ce travail, à déclarer que FAAH-OUT est « un petit coin d’un vaste continent, que cette étude a commencé à cartographier ».
C’est justement pour explorer ce continent que Luda Diatchenko a mis sur pied une base de données sur la génétique de la douleur. Son but : recenser patiemment tous les gènes associés à la douleur chronique et voir de quelle façon ils interagissent. « On sait que la douleur chronique n’est pas due à UN gène, souligne-t-elle. En fait, plus de 300 gènes, qui dysfonctionnent légèrement, peuvent augmenter les risques. Ils interviennent peut-être à différents endroits sur une même voie biologique. » Une voie qu’elle rêve de trouver et de court-circuiter, et que les personnes insensibles peuvent aider, malgré elles, à défricher.
